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19 2024.04

如何確保EVs(Extracellular Vesicles) 的穩定性?聽聽日本怎麼說

  衛生福利部自2018年發布特管辦法,開放自體免疫細胞等細胞治療技術可於國內核准之醫療機構施行,再生醫療儼然成為多項不治之症的綠洲甘泉,除此之外,由細胞釋放的胞外體 (extracellular vesicles, EVs) 更是學者與醫者熱切鑽研的首要之重。

 

  外泌體 (Exosome) 是一種帶有脂質雙層結構的小胞,從各種細胞中分泌出來,存在於血液、唾液、尿液、腦脊液等體液和細胞培養液中。是細胞外小胞 (EVs) 的一種。日本醫藥品醫療機器綜合機構 (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA) 於2023年1月發表了報告書「關於利用含有胞外體 (EV) 的治療製劑的報告書[1]」,報告書是在科學委員會設立的專家小組,於2021年8月至2022年9月期間,基於EV研究的治療用製劑的品質、安全性等考慮事項進行討論和審查。經過科學委員會於2022年12月的確認後彙整成報告書。

 

 

  胞外體 (EVs) 包括外泌體 (exosome) 在內,被認為通過其包含的生理活性物質進行細胞間信息傳遞。根據報告,部分間質幹細胞 (MSC) 的旁分泌作用來自EVs,因此骨髓、脂肪和臍帶來源的MSC的EVs作為不使用細胞的下一代治療工具引起了關注,並且其應用被期待著。國內也在推動相關臨床應用的開發。

 

  在報告書中提到,EVs製劑的品質保證需要適當的細胞分離或細胞株的建立以及其管理,並確保生產培養期間維持各種特性在適當範圍內。正如表一所示,EVs製劑的製造涉及到使用人類自體來源細胞、間質幹細胞等人源細胞、iPS細胞/ES細胞來源細胞、以及株化細胞。在這些細胞中,除了使用自體來源細胞外,根據ICH Q5D guideline (25) 等相關指南,建立細胞庫並對其進行合適性評估後方可用於生產。

為了建立一個穩定且具數據完整性的細胞庫,圖爾思生物科技提供了Cytiva的免液態氮程序降溫儀,可以提供穩定的降溫平臺,數據紀錄亦符合21 CFR part 11,可為您的EVs製劑建立最穩定的細胞庫。

Cytiva整合冷凍技術大廠Asymptote而推出的VIA Freeze程序降溫儀可搭配不同的adaptor,市面上常見的凍管/袋都可以使用。本機型不需使用液態氮,除減少成本外,也能將整臺儀器放入無塵室內使用,溫度紀錄報告均符合GMP標準,使用的史特靈引擎能夠控溫均勻,不需額外設計降溫時凍管的擺放確效。

 

●控速降溫:透過可自定義的降溫曲線和精準的溫度控制,保持最佳的細胞功能和活性。

●品質穩定:透過熱傳導方式均勻降溫,維持所有檢體的降溫效果一致。

●避免汙染:無需使用液態氮,免除液態氮汙染風險。
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  今年,由財團法人醫藥品查驗中心發表的指導原則草案[2]也提到,關於EVs製劑的起始原物料,為維持製造品質之一致性,建立細胞庫系統有其必要性。細胞庫之建立及管控,以及其安定性試驗部分,請參考我國之「人類細胞治療製劑臨床試驗申請作業及審查基準」,及 ICH Q5A、ICH Q5D 之相關說明。

 

  也由於細胞庫是通過冷凍保存的,因此需要定期進行穩定性確認。在保存穩定性試驗中,評估的項目應當與進行細胞庫建立時進行的特性分析試驗相符,同時符合安全性、再現性及數據完整性。

 

[1] エクソソームを含む細胞外小胞(EV)を利用した治療用製剤に関する報告書

[2] 細胞外囊泡製劑製造與管制之研發策略指導原則第二版 (草案)

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