技術分享-你應該要知道的核酸藥物新明星-適體(aptamer)

發佈日期:2019-11-15

小分子藥物的新星 「適體(Aptamer)」

圖片出處 wikipedia

 

  1989年Sidney Altman和Thomas Cech因研究發現小分子RNA或DNA具有配體結合、活化及基因調控等功能獲得諾貝爾化學獎,但當時並未有篩選這些核酸小分子的的技術。直到1992年Gold與Szostak團隊分別前後發展出SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment)技術能篩選與標靶蛋白專一配位結合的二級結構RNA或是單股DNA,而這些專一的小分子核酸就是核酸適體(Aptamer)。

 

 

圖片出處 Y.X. Wu, Y.J. Kwon, Methods (2016)

 

 

  核酸適體的發現及其篩選技術發展出來後,被認為是可取代抗體的的發明,但SELEX技術當時被專利法所保護著,只有少數研究機構可以被授權使用,所以直到2004年FDA才核可上市了第一個適體產品Macugen(老人黃斑部病變治療劑);到2015年僅10個適體新藥開發中。跟傳統單株抗體生產技術相比,沒有專利的保護下所衍生的產品大大領先核酸適體,但適體專利即將到期,且這一個世代的核酸合成技術大幅進步及成本降低,高通量和酸適體的篩選及其研究及臨床應用將會逐漸走向成熟。

 

▍和酸適體與抗體相比較具有下列的優點:

  1. 有廣泛的辨識標靶。相較於抗體僅能辨識免疫抗原位點,適體可以對蛋白、短鏈胜肽、細胞、病原體及組織等皆有特定專一結合能力。
  2. 化學穩定性高於抗體。相對於抗體(蛋白),適體對熱及酸鹼環境變化耐受性高。
  3. 生產成本低廉且快速。和酸適體利用固態合成技術即可大量生產且時間短暫。目前抗體生產技術依賴細胞及實驗動物生產,每克抗體的生產成本約和酸適體的10倍;而抗體的生產時間約數個月,和酸適體僅需要幾天的時間就可完成合成及純化。
  4. 和酸適體位點修飾容易,而抗體的難度偏高。

 

▍雖然有上述的優點,但和酸適體也存在著一些缺點:

  1. 和酸適體不耐Nucleases(核酸酶),容易降解。
  2. 在生物體內的半衰期僅有1-2天,而抗體可以長達20天左右,原因就是不耐Nucleases。
  3. PEG修飾用於延長適體半衰期,但還是有引發少發性的嚴重過敏反應的可能,故須考量應用條件調整修飾方法。
  4. 多辨識位高通量篩選平台尚未成熟。

 

  適體及其篩選平台雖然已出現多年,其進展還是緩慢的,目前因核酸合成的技術及高通量定序平台的成熟後,適體的研究及其應用可望成長。圖爾思公司與學界也正與學界共同進行「適體(aptamer)高通量快速篩選平台」的推廣,歡迎學界與產業界一同使用我們的平台以最快的速度開發您的適體(aptamer)研究與產品。

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