對抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2) | ACE2系列抗體推薦

發佈日期:2020-03-02

對抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2) | ACE2系列抗體推薦

新型冠狀病毒,正式被國際病毒分類委員會命名為:SARS-CoV-2。從命名我們不難發現,SARS-CoV-2和17年前令人聞風喪膽的SARS冠狀病毒確實有著較深的淵源:同屬於冠狀病毒,高致病性。

註:關於“SARS-CoV-2”命名,目前依舊存在較大爭議,本文暫用SARS-CoV-2表示。

 

其實,所謂冠狀病毒指的是一類病毒統稱,因病毒顆粒表面有一圈釘子樣突起(刺蛋白),外形看起來像皇冠而得名。比如,SARS-CoV-2最新出爐的電鏡掃描照片是這樣的:

(圖片源於:美國衛生研究院(NIH)官網)

       冠狀病毒是人類和脊椎動物的重要病原體。在COVID-19爆發之前,已知的人類冠狀病毒共有6種,分別稱為冠狀病毒229E、OC43、HKU1、NL63、SARS和MERS,前四種可引起普通感冒或腸道疾病,弱於流感;嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合徵冠狀病毒(MERS-CoV)則是高致病性冠狀病毒,可引起嚴重的呼吸系統疾病甚至死亡。

 

ACE2為何物?

       我們知道,病毒一般由核酸內核與蛋白外殼構成,它們是沒有自主複製能力,沒法自力更生的。所以病毒需要侵染細胞(宿主),借宿主的核酸合成系統以及蛋白表達系統來完成複製和擴增。那麼SARS-CoV-2是如何入侵細胞的呢?

(圖片源於:美國衛生研究院(NIH)官網)

 

       2020年1月21日,上海巴斯德研究所的研究人員通過對2019-nCoV(即現今的SARS-CoV-2) S-蛋白結構的模型分析,率先推測2019-nCoV與SARS-CoV一樣,通過人細胞表面ACE2受體的介導作用進行入侵,來感染人的呼吸道上皮細胞。其後,武漢病毒研究所石正麗團隊於2月3號在《Nature》發表文章證實新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒使用相同的細胞受體ACE2。

       血管緊張素轉化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2),在2000年作為第一個被報導的ACE同源物開始為世人所知,與ACE均屬於腎素-血管緊張素系統,ACE2和ACE功能相反,相互制衡,共同參與調節心血管系統的正常發育和穩態平衡。

       除此之外,ACE2還與病毒入侵細胞有關。參考蛋白數據UNIPROT(https://www.uniprot.org/uniprot/Q9BYF1),可以看見ACE2蛋白多個結構域可與病毒刺突蛋白結合,可作為SARS-CoV和HCoV-NL63兩種冠狀病毒的受體:

(Microbial infection) Acts as a receptor for SARS coronavirus/SARS-CoV.
(Microbial infection) Acts as a receptor for Human coronavirus NL63/HCoV-NL63.

(圖片源於:UNIPROT)

 

       早期研究觀察到ACE2主要表達在心臟、腎臟、睾丸、肺、腸胃等組織。如今確實已有多項研究表示新冠肺炎確實會造成心臟、腎臟、消化道受損,並且可能會引起睾丸功能損傷。

       ACE2蛋白在肺組織中主要分佈於Ⅱ型肺泡細胞(AT2 cells),也少量分佈於I型肺泡細胞(AT1 cells)、氣管上皮細胞。當冠狀病毒進入人體後,它首先與ACE2結合,導致蛋白質降解,ACE2數量減少,腎素-血管緊張素系統的平衡失調,從而導致肺功能受損。

(圖片源於:《新冠肺炎診療方案》試行第五版)

 

       ACE2蛋白組織表達情況和病患臨床觀察結果的一致性,從側面論證了ACE2作為受體在SARS-CoV-2病毒傳播過程中的關鍵作用。

       更值得關注的是,2月17日,德克薩斯大學和美國國立衛生研究院的科學家在bioRxiv上傳最新研究進展。他們利用冷凍電鏡技術解析了新型冠狀病毒S蛋白結構,還通過表面等離子共振技術(SPR)分析並驗證了2019-nCoV 的S蛋白與ACE2受體具有超高親和力(KD=14.7 nM),大約是SARS-CoV(KD=325.8 nM)的10- 20倍,這結果與近期公佈的COVID-19基本傳染指數R0=3.77,高於SARS的結論不謀而合。再一次突出了ACE2在新冠肺炎傳播中的重要作用。

 

ACE2抗體能做什麼?

 

       從以上研究不難看出,ACE2在SARS-CoV-2的感染和傳播中,發揮著巨大的作用,這也意味著ACE2很有可能成為治療新冠肺炎的一個關鍵點。

       2月19日凌晨3點,西湖大學周強實驗室利用冷凍電鏡技術成功解析了ACE2的全長結構,為科學家突破ACE2受體進一步明確了方向。理論上講,如果通過特異性抗體或其他物質將ACE2與SARS-CoV-2的結合位點封閉,即有可能阻斷病毒對細胞的入侵,進而達到治療和預防目的。

 

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