NeutraKine™ can help 『中和型抗體』如何應用於COVID-19相關研究

發佈日期:2020-06-10

    

 

       嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2(SARS-CoV-2,亦稱COVID-19)可引發的COVID-19,其症狀為發燒、乾咳和呼吸急促。該病毒致死率約為4%,而免疫力低下的病人和老年人的死亡率會相對更高。此外,大多數患者不會出現任何症狀或只出現輕度症狀,不過某一些患者可能會由於產生大量的細胞激素(cytokine)產生,形成極高強度的發炎反應,即稱為細胞激素風暴(Cytokine Storm),進而演變成致命性肺炎和急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)。

Figure 1. SARS-CoV2病毒感染誘發細胞激素風暴(Cytokine Storm)

       細胞激素(Cytokines)或趨化因子(Chemokines)是免疫系統用以溝通、調節的重要角色,其所引發的發炎反應是身體受到病原菌感染後產生第一道保護機制;適度的發炎反應有利身體去除病原菌,但失控的細胞激素風暴卻會損害人體的組織、器官和系統,演變為致命的全身性發炎。在嚴重感染COVID-19的患者血漿中可發現IL-6、TNF-α、GM-CSF、IL-10、IL-1B、IL-2、IL-17、1L-18和CCL2有著較高的表現量(PMID:31986264)。細胞激素將導致T細胞減少,從而減弱了適應性免疫反應(Figure 1.)。

阻斷細胞激素的活性位點 = 阻斷細胞激素風暴,因此有了中和抗體(Neutralizing Antibodies)介入治療的概念!以來自COVID-19康復患者之血液的中和型抗體施打予感染患,預防胞激素風暴,是目前國際醫界的研究趨勢。另針對症狀嚴重的患者,有中和型的IL-6和GM-CSF的單株抗體合併使用抗病毒藥物的綜合療法,也是目前熱門的研究主軸。

 

什麼是中和抗體?

       在適應性免疫反應中,B細胞產生的抗體通過與目標蛋白結合來阻斷病原體與宿主結合或隔離病原體等機制,因此抵抗病毒感染,從而保護宿主免受病原體的侵襲。

每種抗體對其蛋白抗原都有各自的結合親和力。如此高的特異性結合足以將其用於許多抗體相關的實驗技術中。例如使用IHC或IF進行視覺化的定位實驗,或使用Western blot定量樣本中的蛋白質表現量。

在某些情況下,例如:細胞的分析或動物研究,抗體可用於特異性抑制其目標蛋白質的生物活性。這抗體不僅需要能夠結合上目標蛋白而且還要夠防止目標蛋白與其他蛋白質之間的相互作用。通過佔據結合位點,導致目標蛋白的結構發生改變,或阻斷目標蛋白與其他蛋白的結合來達成目的。

 

為什麼科學家使用中和抗體?

       中和抗體在治療和研究中具有廣泛的應用。一個著名的例子是Keytruda(吉舒達注射劑,學名: Pembrolizumab)是黑色素細胞瘤的臨床用藥。Pembrolizumab源自人類的單株抗體,是一種PD-1的中和抗體,其可阻斷PD-1與其配體(PD-L1及PD-L2)之間的交互作用,可用於癌症的免疫療法。另外,中和抗體亦可用於一般科學實驗,例如驗證目標蛋白的存在和探索目標蛋白功能。

據報導,與COVID-19相關的呼吸衰竭患者在注射了抗IL-6 receptor抑制劑(Tocilizumab)後迅速獲得了顯著且有效的治療成果。這表明抗IL-6 receptor抑制劑可緩解COVID-19引發的細胞激素風暴,降低發展為嚴重急性呼吸道症狀(SARS)的風險(PMID:32247642)。英國生物技術公司Izana Bioscience已啟動研究抗GM-CSF抗體namilumab 在重症COVID-19患者治療中的潛力,以上皆證明了中和抗體於COVID-19治療和研究的重要性。

 

Proteintech推出的NeutraKine™系列抗體

       為了探索生物醫學研究的新領域,科學家需要更多的中和型抗體。但是,製造這樣等級的抗體具有很高的挑戰性。一般的研究抗體可以與抗原上的多個位點結合,僅僅只能應用在Western blot、IHC等實驗。然而,要產生出能夠阻斷抗原功能的抗體是相當難的。原因在於要生產出能夠模仿生物內源性表現的蛋白質相當困難,因為醣基化和其他轉譯後修飾對於蛋白質的功能和穩定性至關重要,而這樣的高度貼近內生性的蛋白又是在製作中和型抗體所必須的。

作為HumanKine®細胞表達的細胞激素和生長因子的製造商,Proteintech已開發了體外活性測定法,並使用真實的人類蛋白質作為標準品。Proteintech利用這相關的技術推出了一系列中和抗體:NeutraKine™系列。

 

NeutraKine™系列抗體的主要優勢   

  • NeutraKine™抗體使用真正的HumanKine®人類蛋白質作為免疫原,因此可以生產與天然形式的目標蛋白結合力更強的中和抗體。
  • 嚴格把關並測試NeutraKine™抗體對HumanKine®蛋白活性的中和作用。

       阻斷細胞激素風暴中過量產生的IL-6和TNF-α可能是解決COVID-19疾病惡化的一種方法。而Proteintech的NeutraKine™中和抗體可針對與COVID-19相關的細胞激素進行中和反應。NeutraKine™抗IL6和抗TNFα中和抗體(圖2和3)提供了無與倫比的特異性和敏感性。Proteintech還提供了許多其他NeutraKine™抗細胞激素的中和抗體,這些抗體可以進一步加速探索關於COVID-19的治療方法。

Figure 2. Recombinant HumanKine® IL-6 (HZ-1019) stimulates proliferation of hybridoma (Proteintech anti-GST clone 3G12B10) in a dose-dependent manner (blue curve, refer to the bottom X-axis and left Y-axis). The activity of human IL-6 (1 ng/mL HZ-1019) is neutralized by NeutraKine™ IL-6 antibody (69001-1-IG) at serial dilution (red curve, refer to the top X-axis and right Y-axis). The ND50 is typically 3-15ng/mL.

 

  

Figure 3. Recombinant Human TNF alpha (HZ-1014) inhibits growth of L-929 cells in a dose-dependent manner (blue curve). The activity elicited by recombinant human TNF-alpha (5 ng/mL) is neutralized by NeutraKine™ anti TNF-alpha antibody (69002-1-IG) at serial dilution (red curve, refer to the top X-axis and right Y-axis). The ND50 is typically 10-40ng/mL.

 

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References
1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
2. Michot JM, Albiges L, Chaput N, et al. Tocilizumab, an anti-IL6 receptor antibody, to treat COVID-19-related respiratory failure: a case report
3. https://www.ptglab.com/news/blog/neutralizing-antibodies-and-their-role-in-covid-19-research/


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