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2019．01
自己的腸道自己救 ! 第三屆亞洲微生物體趨勢論壇(Asia Microbiome Conference)精彩呈現
飲食的重要性：自己的腸道，自己救 !
臺大醫院吳明賢教授分享他在臨床上觀察到，許多疾病都是由腸胃道開始，腸道菌除了對代謝力有影響，也會影響免疫系統。吳醫師巧妙的比喻：「代謝負責能量的儲存與消耗，就像社會裡的金融系統；而免疫系統負責辨識敵我、懲罰奸除惡，猶如司法體系。」因此若腸道菌不好，整個城市的發展就不會好。他也表示腸道菌是人體的動態器官，影響腸道菌變化的因素除了宿主本身的遺傳背景、服用醫師開的抗生素、還有飲食的因素。吳醫師針對飲食方面，指出去年11月26日的 Science 期刊也提到飲食與健康的關連，而不同型態的飲食會讓腸道菌產生動態的變化。
例如腸道菌能分解醣類，產生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）調節宿主生理機能，對人體健康而言，腸道菌代謝胺基酸所產生的代謝體或許跟胺基酸本身一樣重要；在享用大餐時，紅肉所富含的肉鹼可能被腸道微生物所利用，在人體內形成氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO），過多氧化三甲胺會導致罹患心血管疾病的風險上升；蔬果富含多酚類物質，則可減少腸道菌在人體內產生氧化三甲胺，且能維持腸道菌叢的多樣性，而大蒜也有相同的效果。
現代人的飲食中，食品添加物對腸道最不好，例如：冰淇淋中添加的人工甘味，雖然吃了會產生愉悅感，但卻會讓腸上皮細胞黏液受損；然而，如同每個人對藥物的反應都不同，食物也不一樣，醫師雖然常推薦病人好的食物，但並不是對每個人都有效，例如有乳糖不耐症的人就不適合喝牛奶，有人不能吃含麥的食物等。
傳統中草藥與腸道菌相的研究興起
台灣微生物領域的先驅─長庚醫院的賴信志教授表示，食物會對我們的微生物菌相產生影響，吃了益菌素 （Prebiotics） 會影響益生菌 （Probiotics），而其生化機制所衍生出的小分子化學藥物 （Postbiotics） 也和疾病密不可分。而研究中草藥是他畢生的夢想和興趣，會中他特別分享自己將傳統中草藥的效用與知識結合，透過西方科學驗證方法再和微生物菌相做結合的研究成果。
中國傳統中草藥（Traditional Chinese Medicine, TCM）這幾年和腸道菌的關聯風起雲湧，有研究指出牛樟芝、靈芝、冬蟲夏草等萃取物可以抑制發炎體，目前是以動物為主的實驗，他也分享其研究成果，例如牛樟芝水萃液對減肥有效，靈芝水萃液則可抑制壞菌，而冬蟲夏草的菌絲體 （Hirsutella sinensis Mycelium） 的水萃液在小鼠實驗中，發現可抑制因食用高脂飼料而發胖的老鼠其身體發炎症狀，達到減肥的作用。且實驗發現，這些菌種單獨使用就能達到明顯的減肥及抗代謝症候群的效果，未來他盼能進到人體臨床試驗，找到人體健康和微生物菌相 （microbiota） 消長的關聯。此外，賴教授也指出中國方面使用中草藥治病的臨床案例之數量令他驚艷，且都是實際的中草藥，全部自動化，台灣則是科學中藥，屬於小而美的研究，比較精緻，若能兩岸攜手合作，相信會有驚人的成果。
打擊肥胖、增強腸道保護罩 ─ DUSP6 基因缺失
國衛院的高承源副研究員指出，腸道屏蔽（gut barrier）與腸道微生物菌相（gu microbiota）息息相關，並且在調節生理機制、影響肥胖及結腸炎（colitis）中扮演重要的角色。他表示過去曾發表 DUSP6 基因缺失對肥胖的影響，也看過其他研究發表該基因對不同類型的癌症以及免疫系統有著兩極化的效果，因而開啟他對該基因在其他疾病的研究。
透過 DUSP6 基因剔除鼠的實驗，他發現 DUSP6 基因的缺失能抑制食用高脂肪飼料所引起的腸道生態失調現象，而 DUSP6 基因剔除鼠的糞便微生物菌群也能增加野生無菌鼠的能量消耗，抑制因飲食所引起的肥胖現象；透過腸道菌 16S 核糖體 RNA 與腸道轉錄體 （transcriptome） 分析後發現，DUSP6 確實可影響腸道屏蔽，此外，研究團隊再更進一步使用葡聚醣硫酸酯鈉鹽 （dextran sodium sulfate, DSS） 誘導的發炎性腸道疾病（Inflammatory Bowel Disease, IBD） 小鼠模型來驗證，結果顯示 DUSP6 缺失是一種新的宿主遺傳因子（host genetic factor），可調節腸道屏蔽與黏膜免疫系統（Mucosal Immune System），由於目前還沒有針對腸道屏蔽而的藥物，因此透過抑制 DUSP6 基因，或許不失為一種維持腸道微生物生態平衡的新方法。
透過代謝體學，看飲食與腸道菌如何影響健康
擁有化學背景的台灣大學徐丞志助理教授表示，人體腸胃道內既多樣且高度共生的微生物菌群，就像一個小型社會，彼此間會互相喜歡或互看不順眼，並透過釋放特定的化合物來吸引自己喜歡的菌靠攏或排斥，是相當複雜的「人際」網絡，因此我們吃下肚的食物所產生的化合物也會造成這些菌的群落有所變化，進而對人體健康產生影響。
徐教授透過質譜分析，研究食物所產生的化合物與腸道菌、以及腸道菌與腸道菌之間的交互作用。目前研究發現，水果中的酚類提取物在餵食高脂肪飲食時可以維持雙歧桿菌 （Bifidobacteria） 的豐富度。經由 16S rRNA 分析菌相後選擇 11 種雙歧桿菌並移植到無菌鼠中，再透過 LC-MS / MS 分析和 Global Natural Products Social（GNPS）分子網路作比對，發現無菌鼠的糞便中有雙歧桿菌衍生的代謝物，此外，這些代謝物在 HepG2 細胞中也顯示具有抑制脂肪積累的作用。不過，他也表示食物的確會改變菌相，但這些菌相會對應到相對的代謝物，而代謝物會有不同的活性，所以並非單一的化合物就能達成減肥的效果，要一群化合物才有作用。此外，他也指出目前這類代謝物無法在血清或肝裡發現，仍須透過糞便才能檢測到。
從代謝的生化學觀談減肥
臺北醫學大學營養學院的謝明哲教授指出，減重有兩大原則：一是減少體內的脂肪量，二是改善身體分解代謝（catabolism）的能力。
而要減少體內的脂肪量，首先須降低脂肪與碳水化合物的攝取量，但蛋白質、維他命與礦物質的攝取要足量，水或低糖飲料則適度飲用。其中，脂肪攝入的量雖然要減少，但必需補充足量的脂肪酸；其次，減少醣類進入脂肪細胞，降低三酸甘油脂 （triglyceride, TG） 的合成率，使得脂肪細胞變小，改善身體的脂肪分解力；而足量的蛋白質會幫助維繫體內的氮平衡，防止肌肉失調，他建議成人一天要攝取 5 份的蛋白質食物；此外，蔬菜水果可以多食用，而黃豆、蛋、魚肉及牛奶則要適量。
謝教授強調，減肥目的是降低脂肪在身體裡所佔的比重，讓脂肪細胞由大變小，才能恢復理想體重。他也指出，快速減肥之所以容易失敗，是因為只是暫時讓脂肪細胞數量變少，而不是讓脂肪細胞變小，故容易復胖。最後，他提醒減肥要控制飲食、常運動與睡眠充足，且最重要也最難的是「持之以恆」才能真正成功減重。
上千案例分享：腸道菌仍有八成的秘密待探索
來自中國科學院微生物研究所的王軍教授分享他受到《不應該被殺掉的微生物 （missing microbes）》一書的影響，認為微生物菌群的全貌仍有許多未知的謎團，一般人所認知的除掉壞菌，留住好菌，其實也並非那麼直觀。
他以自己參與的比利時腸道菌研究計畫（flemich gut flora project）為例，招募了五千名志願者，先列出可能影響腸道菌的重要因子，進行後續的統計分析，他發現，飲食其實只佔了 7-8% 的影響，反而比重高的是抗生素，佔了 10%，然而，即使把所有因素加起來也才解釋了 16%，仍有八成以上有待探索，不過他也表示該計畫當時並沒有將宿主的遺傳因素列入考慮。
後來，在德國北部收集到兩千例，透過新方法對菌群進行 GWAS 分析，降低假陽性率，找到和菌群多樣性顯示相關的位點，發現腸道微生物受到的調控因素非常多，至少有幾百個基因同時發揮影響。除了技術層面，王教授和他的團隊也對 10 個 IBD 患者接受糞菌移植（FMT）治療進行分析，令人驚訝的是移植成功的 FMT 捐贈者中，腸道菌多樣性高者成功率高，王教授認為是因為更複雜穩定的群落去取代多樣性少的群落其成功率較高。此外，他也進行中草藥的有效成分和作用機制的研究，例如：將葛根芩連湯做代謝體學分析，在大鼠模型中，發現中藥複方對免疫機制的調控有效，而菌群的豐度能影響對藥物的反應，甚至還能對後續療效進行預測，他也將計劃申請中草藥的臨床試驗，希望盡快應用到臨床，造福更多人。
腸道菌、代謝體及基因變異與大腸直腸癌的關連
國泰醫院黃紀榕博士表示，據衛生福利部公佈的資料顯示，大腸直腸癌（Colorectal cancer, CRC）於 2007-2008 年超越了原有的國民病，成為台灣癌症發生率的第一名。他提到癌症首重篩檢，現今醫學進展迅速，檢測工具也越來越多元，相較於過往侵入式的大腸鏡檢查，現已有 stool occult blood （FOBL）、分子標記檢測等非侵入式的檢測方法，提高國人篩檢意願。然而現有的非侵入式檢查仍尚有不足，比如 FOBL 的偽陽性過高。因此，未來的目標將著重在提升檢測敏感度與專一度。
分子標記檢測則是潛力股，可應用層面廣泛，包含來自腸癌細胞、腸道菌等不同來源的資訊皆可進行分析、輔助醫師診斷與治療。黃博士以「Stool is Gold. （便便就是黃金）」幽默的點出糞便對於大腸健康檢測的重要性。他表示糞便檢體具有許多優勢，如：便利性（居家採檢、無侵略性）、年齡不受限、不需禁食禁水、不用麻醉、無放射性（免除輻射傷害，孕婦亦可檢驗）、可用於術後/化療追蹤、適用於家族評估等。
對於腸道健康，為使糞便檢體可提供臨床上更多資訊，黃博士的團隊嘗試開發、改良糞便檢體 RNA 檢測，此方法除獲得專利肯定外，更可準確檢出各期別腸癌（各期別準確率落於 88.9-100%），且亦可應用在患者手術後的追蹤。此外，黃博士亦分享糞便檢體分析的各項實驗成果，其研究利用次世代定序（NGS）分析糞便檢體中的 16s rDNA，順利找出與 CRC 相關之腸道菌；臨床上也發現腸道細胞的基因表現，與腸道微生物菌相、代謝體等有顯著關聯。而於動物實驗中可看到補充益生菌對於癌症疾病模式鼠有正面影響。總結上述實驗，黃博士認為：糞便中夾雜的基因可真實呈現腸道狀況、腸道微生物與大腸直腸癌的腫瘤產生具有相關聯，且腸道細胞與腸道菌的交互作用可能改變腸道命運。因此補充益生菌對腸癌患者可能有極大助益，但須補充哪些菌種？如何補充？將有待更進一步研究釐清。
腸道菌知多少？臨床人員、病患、大眾觀點
基隆長庚醫院錢政弘醫師，從臨床醫師觀點、社區醫學的角度切入，分享其調查臨床醫護人員、病患與大眾對於腸道健康、腸道菌等腸道相關議題的看法。錢醫師有感於在演講、受訪或做社區醫學之時，常會被問及腸道保健、疾病相關問題，且由近年健康大賞調查中，亦能發現民眾對於癌症、腸道疾病的關注度位居前幾名。進而激發興趣，希望藉由問卷調查，了解臨床醫護人員、病患與大眾對於腸道保健、醫療過程、疾病影響等認知與感受是否有所落差，用以幫助臨床醫療。
問卷的結果也十分有趣，可以發現醫師有補充過益生菌的比例高達九成，而一般民眾及患者大約只有六成。在「您的醫師是否曾推薦您使用益生菌」一題中，一般民眾及患者分別有八成與七成多回答「沒有」，然而醫師的問卷卻顯示有八成以上的醫師曾推薦患者使用益生菌。針對這個結果，錢醫師打趣的說：「這當中顯然有什麼問題！」也表示這個結果或許是告訴我們要更加強醫病之間的溝通，以確保診療效果。而在「腸道菌相失衡與何者關聯最大」一題中，一般民眾多認為與飲食相關聯，患者則多認為與飲食、疾病有關，醫師則認為與許多因素（藥物、飲食、遺傳、情緒壓力、疾病、環境等）皆有關。在益生菌的選擇上，一般大眾傾向選擇有臨床實驗跟衛生署標章的產品，患者則偏向選擇親友推薦跟具有衛生署標章的產品，醫師則會選擇有臨床實驗認證者，另也會考慮價格。
而「使用益生菌對腸躁症或腸胃不適症狀有改善嗎」一題，大多數醫師認為有一點幫助，相較美國、紐西蘭的醫師調查結果較為保守。醫師不推薦使用益生菌的原因，主要則與無臨床試驗、價格高、無學會醫學指引等原因相關。錢醫師表示，畢竟中西方的臨床結果呈現可能會有落差，因此若要將益生菌考量納入腸道保健的一環，很重要的是需要亞洲族群腸道菌與疾病關聯的研究。而關於補充益生菌對腸道健康是否有助益？在回答這個問題前，或許該換個方式思考，先考量是「益生菌真的無效？」還是「醫師沒有有效的益生菌可做運用？」釐清這些疑問後，才更有可能推動益生菌在腸道保健上的應用。
▍文章轉發：基因線上
